文献解读 | Cell揭示嗅觉受体选择的“空间密码”——鼻腔如何与大脑构建对齐的嗅觉地图

小鼠的嗅觉感受器神经元（OSNs）在选择表达大约 1,100 种可能的嗅觉受体（ORs）时是随机的，嗅觉上皮中的空间组织仅限于少数几个宽泛的解剖“区域”，稍微限制了 OR 的选择。作者发现每种 OR 实际上都在一个独特的背腹平均位置表达，从而在嗅觉上皮中形成了一个模式化的受体图。OSN 的背腹身份是由一个一致的基因表达程序编码的，该程序包括关键的转录因子和轴突引导分子；使用这个程序反映了视黄酸信号传导的背腹梯度，将每个物理位置转化为潜在 OR 选择的空间分布，并使鼻子和大脑中的受体图对齐。因此，嗅觉系统中的空间顺序是由不断变化的转录编码产生的，这种编码可以精确地组织负责嗅觉的许多不同通道。

scRNA-seq、Stereo-seq

1. 约1,100种嗅觉受体并非“随机落区”，而是形成连续空间地图

研究首先整合约500万鼻嗅上皮细胞，其中约230万为嗅觉感觉神经元（OSNs）。cNMF识别出背侧和腹侧两个相反的基因表达程序，共涉及约250个协同变化基因，包括Nqo1、Nfi家族、Robo2和Nrp2等。作者据此构建DV score（背腹轴评分）。令人意外的是，不同受体亚型并没有聚成几个清晰的“区域”，而是沿DV轴连续排列；每个OSN亚型都有独特的平均DV score，且这一排序在数百个样本中高度稳定（ρ=0.987）。这将传统“少数分区+区内随机选择”的模型，推进为更精细的连续空间编码模型。

2. MERFISH把“转录评分”落到真实空间：每个受体都有自己的平均位置

为了确认DV score是否真的对应物理位置，研究利用MERFISH同时检测大量嗅觉受体和空间相关基因。结果显示，DV score沿鼻嗅上皮背腹轴平滑变化，不同OR对应的神经元虽然存在一定空间重叠，但各自具有可区分的平均位置，形成约1,100个彼此重叠却可识别的表达峰。独立Stereo-seq及其他空间数据也得到一致结果，且连续DV score对受体空间位置的预测优于传统离散“zone”模型。

3. 空间身份在受体选择之前已经建立，并对OR选择产生“偏置”

作者进一步分析约40万个分化中的前体细胞，发现DV相关基因在受体被最终选定之前就已形成连续梯度。体内克隆谱系追踪提供了更直接的证据：同一干细胞克隆产生的OSNs可以选择不同OR，说明受体选择并非“一对一”命定；但这些克隆细胞的DV score明显更相似，所选择的OR也更倾向于来自相近空间位置。也就是说，空间身份不是严格决定某一个受体，而是先限定一个更合适的选择范围，再在其中保留随机性。

4. 视黄酸梯度像“位置传感器”，把空间坐标传递给前体细胞

研究发现，上皮下方间充质细胞中的ALDH1A2呈梯度表达，与邻近OSN的DV score相关，提示视黄酸（RA）信号可能提供位置信息。药理实验进一步支持这一点：抑制RA生成或RAR信号使再生OSNs整体向更“背侧”的受体选择偏移，而补充atRA产生相反方向变化；这种变化在前体细胞阶段已经出现。原位杂交也证实RA抑制会改变相应OR在组织中的空间分布。因此，RA并非简单决定某个OR，而是调节整套DV转录程序，从而改变可被选择的受体空间范围。

5. “空间—时间—染色质”共同把位置转化为单一OR选择

OR选择并不是瞬间完成的。拟时序显示，前体细胞会先低水平共表达约10–20个OR，再逐步收敛为单一高表达受体，而且这一“候选窗口”沿背侧到腹侧依次滑动：背侧OR更早被尝试，腹侧细胞则需要先沉默更多背侧OR。表观遗传分析发现，OR位点的H3K9me3与DV score呈强相关（ρ=0.89），OR之间的跨染色体接触也呈连续空间梯度。HP1置换破坏异染色质后，细胞在相同DV身份下会选择更偏背侧的OR，说明异染色质是将空间身份真正翻译成OR选择的重要执行层。

6. OR所在的基因组环境决定其“应该出现在哪里”

受体本身的编码序列并不是空间定位的决定因素。受体互换小鼠显示，当某个OR编码序列被放到另一个基因座后，OSN的DV身份更接近新的基因组位置。C57BL/6J与CAST/EiJ杂交的F1小鼠进一步证明，同一种OR的不同等位基因可因上游非编码序列差异而对应不同DV位置；Olfr938等受体甚至可在同一F1个体中同时表现出来自两个亲本的不同空间定位。结果指向一个重要机制：OR周围的顺式调控序列把特定受体与特定空间转录环境连接起来。

7. 同一套空间密码将鼻腔受体地图与大脑嗅球地图对齐

最关键的一步，是解释鼻腔中的空间信息如何与大脑中的投射位置对应。DV基因程序本身就包含Robo2、Nrp2等轴突导向分子。将OSN的DV/AP评分与嗅球空间转录组中的小球位置对应后，作者发现邻近小球具有相似的DV身份，嗅球三维位置可高精度预测其来源OSN的DV score（ρ=0.95）；反过来，仅用DV和AP基因表达程序即可预测小球位置，联合后的中位误差约300 μm。由此，空间位置不仅影响“选择哪个受体”，还预先编码“轴突应该投向哪里”，从而把鼻腔与大脑的两张嗅觉地图连接起来。

这项研究将嗅觉受体选择从“分区内随机”重新定义为“连续空间编码下的概率性选择”。上皮位置通过RA等信号建立DV转录身份，进一步影响OR共表达、异染色质沉积和顺式调控环境，使前体细胞更倾向于选择空间匹配的受体；同一套转录程序还携带轴突导向信息，使鼻腔中的受体地图与嗅球中的神经投射地图彼此对齐。研究也保留了重要开放问题：RA并非全部空间信息来源，背侧区域的组织机制及具体顺式调控规则仍需进一步解析。

参考文献：

Brann DH, Tsukahara T, Tau C, et al. A spatial code governs olfactory receptor choice and aligns sensory maps in the nose and brain. Cell. 2026;189:3358–3379. doi:10.1016/j.cell.2026.03.051.