单细胞项目文章丨单核转录组揭示人类毳毛毛囊皮脂腺单位的衰老重塑

毛囊衰老常被简化为白发、脱发等可见变化，但分布于人体大部分皮肤表面的毳毛相关毛囊皮脂腺单位（pilosebaceous unit，PSU），同样是维持皮肤屏障、皮脂稳态、局部免疫和组织修复的重要微型生态位。与头皮终毛毛囊相比，人体毳毛相关 PSU 的细胞构成及其随年龄变化的规律仍缺少系统解析。

近期，复旦大学附属华山医院的研究团队等在《Advanced Science》发表研究，整合年轻与老年男性背部皮肤的单细胞/单核转录组数据，构建了人类毳毛相关 PSU 的衰老图谱。研究鉴定出 12 类主要细胞群，并发现衰老伴随毛囊干细胞相关群体比例下降、皮脂腺雄激素应答和脂质合成程序增强、一类具有应激特征的 channel+ 上皮细胞增加、免疫样黑色素细胞 MC3 减少，以及局部免疫细胞组成与代谢状态的同步重塑。

研究纳入 3 名 20–40 岁的年轻男性和 6 名 60–93 岁的老年男性；年轻组同时进行单细胞与单核 RNA 测序，老年组进行单核 RNA 测序。研究重点是识别不同年龄组间较为一致的细胞与转录变化，为理解皮肤衰老中的毛囊-皮脂腺微环境变化提供了参考图谱。

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1. 单核转录组绘制年轻与衰老 PSU 的细胞全景图谱

研究首先整合单细胞和单核转录组数据，并通过参考图谱与经典标志基因完成细胞注释，共识别出 12 类主要细胞群，包括基底和棘层角质形成细胞、皮脂腺细胞、毛囊外层与内层细胞、黑色素细胞、髓系细胞、T 细胞、成纤维细胞、内皮细胞、Merkel 细胞，以及一类此前未能明确归类的 channel+ 细胞。整体转录组分析显示，年龄是驱动样本间差异的重要因素，年轻组与老年组呈现相对清晰的表达谱分离。

细胞组成和差异丰度分析进一步提示，老年 PSU 中皮脂腺细胞、黑色素细胞及免疫细胞等群体的相对占比发生变化，channel+ 细胞也随年龄增加。与此同时，部分能量代谢相关通路（如脂肪酸降解和糖酵解）呈下降趋势，而生物素、维生素 C 等代谢相关程序出现改变，提示衰老并非单一细胞群的变化，而是涉及上皮、免疫和代谢多个层面的共同重塑。

2. 毛囊上皮状态重新分布，干细胞与再生相关程序发生改变

为进一步解析毛囊上皮异质性，研究团队将毛囊外层（OFC）和内层（IFC）细胞分别进行亚群分析，均解析出 6 个转录状态。在 OFC 中，OFC2 高表达 CXCL14、KRT15、FOXC1 和 COL17A1 等毛囊干细胞相关标志，被注释为处于静息状态的隆突区毛囊干细胞群。衰老组 OFC2 的相对比例下降，部分其他上皮状态则相对增加；同时，静息干细胞特征减弱，预备/祖细胞相关表达程序发生变化。

在 IFC 中，具有生殖层特征的 IFC5 以及增殖性基质细胞相关的 IFC6 在年轻 PSU 中占比较高，但在老年组明显减少；IFC3 和 IFC4 则相对增加。通路分析显示，衰老伴随部分祖细胞相关群体的 WNT/β-catenin、G2M checkpoint 等再生或细胞周期相关程序改变。研究还观察到老年 PSU 角质形成细胞总量减少，以及部分屏障相关基因表达下降。这些结果提示，衰老相关的毛囊上皮重塑可能与干细胞生态位和再生稳态变化有关，但仍需功能实验进一步验证。

3. 皮脂腺细胞的雄激素应答与脂质合成程序增强

皮脂腺细胞被进一步划分为 4 个转录亚群，覆盖增殖细胞、前体样细胞及成熟皮脂细胞等状态。研究发现，年轻组与老年组之间各皮脂腺细胞亚群的比例并未出现显著差异，提示衰老相关改变主要体现为细胞转录状态与功能程序的变化，而不一定是亚群组成的大幅改变。

在功能层面，雄激素受体（AR）相关表达与应答主要见于成熟皮脂细胞状态；老年组成熟皮脂细胞的 AR 应答评分升高，脂质生物合成相关程序也增强。单细胞层面，AR 靶基因活性与脂质合成评分呈正相关；沿皮脂细胞分化轨迹，两类程序也表现出协同上升趋势。研究据此提出，衰老皮脂腺可能存在与雄激素响应增强相伴的脂质代谢转录适应，但其对皮脂实际分泌量、成分及皮肤屏障的影响仍有待进一步实验确认。

4. 一类随年龄增加的 channel+ 上皮细胞呈现应激与炎症相关特征

在主要细胞图谱中，研究团队发现一类具有 ATP1B3、GJB6 等表达特征、难以归入经典表皮或毛囊谱系的细胞。通过重新分析公开的人类皮肤图谱，研究在独立队列中识别到相似细胞群；该群体在老年皮肤中的相对比例增加，并在银屑病数据集中观察到相似特征。免疫荧光染色还显示，EYA2 与 TG 阳性细胞位于紧邻毛干的狭窄上皮层。基于离子转运相关特征，作者将其称为 channel+ cells。

通路富集结果显示，这类细胞与离子转运、金属离子稳态、氧化应激反应及跨膜信号有关。调控网络分析则提示，其上皮稳态相关调控子 TFAP2A、GATA6 活性降低，而 FOSL2、STAT3、IRF1 等应激或炎症相关调控子活性升高。细胞通讯推断还显示，channel+ 细胞相关的 FGF7 信号减弱、NAMPT 相关信号增强。综合来看，channel+ 更适合被理解为一种与年龄和组织应激相关的上皮状态；当前研究尚不能证明它会直接驱动衰老或炎症性皮肤疾病。

5. 黑色素细胞与免疫微环境同步重塑，呈现衰老相关炎症特征

研究将 PSU 黑色素细胞进一步分为 MC1–MC4 四个转录亚群，其中 MC3 表达 CD63、CD81、APOE 和 FTL 等基因，但缺少典型巨噬细胞标志 CD68、CD163，支持其属于具有独特转录特征的黑色素细胞状态，而非简单的巨噬细胞污染。值得注意的是，衰老组黑色素细胞整体相对占比上升的同时，MC3 亚群的相对频率却显著下降。MC3 特征基因富集于病原体防御、抗原加工与呈递以及 IFN/NF-κB 相关通路，并具有较高的 MHC-I 表达。组织染色显示，MC3 相关标志主要分布于 DCT 阳性毛球黑色素细胞区域之外。

细胞通讯分析进一步提示，年轻 PSU 中 MC3 可能与 T 细胞及髓系细胞存在 MHC-I 和 CSF 等信号联系；随着 MC3 相对比例下降，部分黑色素细胞相关的免疫调节通讯也随之减弱。作者强调，MC3 究竟是稳定的细胞亚型、可逆的激活状态，还是特定组织环境下形成的适应性表型，目前仍有待空间组学和功能研究确认。

除黑色素细胞外，衰老 PSU 的免疫细胞构成也出现明显变化。髓系细胞在老年 PSU 中的相对占比约为年轻组的两倍，T 细胞的相对占比也约增加两倍；其中，组织驻留记忆 T 细胞（Trm）和 CD8+ T 细胞增加较为突出，而活化树突状细胞（aDC）和初始 CD4+ T 细胞的相对比例下降。免疫应答评分在 cDC1、cDC2、朗格汉斯细胞、CD8+ T 细胞等群体中升高，提示局部免疫激活与免疫组成改变同时存在。

细胞通讯推断显示，老年 PSU 中部分髓系细胞与 T 细胞的通讯增强；朗格汉斯细胞和树突状细胞指向 CD8+ T 细胞的 SEMA7 相关信号增加，T 细胞指向毛囊上皮细胞的 ANGPT、CD40 相关信号也发生变化，而指向 channel+ 细胞的 IL10 相关通讯减弱。此外，髓系细胞中的支链氨基酸代谢相关程序，以及 cDC1 中色氨酸分解代谢相关程序出现改变。整体上，这些结果勾勒出衰老 PSU 中免疫细胞扩增、免疫应答增强、细胞间通讯改变与代谢重塑并行的图景，与皮肤“炎性衰老”（inflammaging）的概念相呼应。需要注意的是，配体-受体通讯和通路活性均为转录组层面的推断，不等同于直接的功能验证。

本研究建立了人类毳毛相关毛囊皮脂腺单位的单核转录组图谱，并显示衰老相关变化并不局限于某一种细胞：毛囊干细胞及再生相关状态发生重排，皮脂腺的雄激素应答和脂质合成程序增强，channel+ 应激相关上皮状态增加，MC3 免疫样黑色素细胞减少，同时局部髓系细胞、T 细胞及其通讯网络发生改变。研究由此提出，PSU 可能是衔接上皮稳态、脂质代谢与皮肤免疫变化的衰老微环境节点。

研究的样本规模较小，且受试者均为男性；此外，老年组部分组织样本进行了合并制备。因而，这些发现更适合作为衰老相关细胞状态和候选机制的图谱性证据，尚不能单独确立因果关系。后续结合更大规模、性别多样化的队列，空间多组学和功能干预实验，将有助于验证这些细胞状态在皮肤衰老及相关疾病中的具体作用。

参考文献:

Y. Li, Z. Qiu, X. Pan, et al. “ Single-Nucleus Transcriptomic Atlas of Human Vellus Hair Pilosebaceous Units Reveals Age-Associated Remodeling.” Advanced Science (2026): e78048.