单细胞项目文章|αTIGIT-IL2通过促进小鼠模型中肿瘤浸润调节性T细胞脆性实现肿瘤消退

白细胞介素-2（IL-2）是肿瘤免疫治疗的老将：低剂量可激活免疫，但易因过度扩增Treg细胞引发免疫耐受；高剂量虽能增强抗肿瘤免疫，却伴随严重毒性。如何扬长避短？2025年10月17日，中国科学技术大学田志刚院士/郑晓虎教授等，在《Nature Communications》在线发表了题为“αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models”的研究论文。研究团队瞄准Treg细胞的关键靶点——TIGIT（T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子），设计出融合抗TIGIT单抗与IL-2的免疫细胞因子αTIGIT-IL2。研究团队希望它像智能导弹，既通过IL-2激活免疫，又通过TIGIT靶向肿瘤内Treg，打破其免疫抑制的保护壳。

IL-2是一种历史悠久的免疫细胞因子，能激活T细胞攻击肿瘤，但它在临床应用中存在一个关键矛盾：低剂量IL-2会优先激活调节性T细胞，反而抑制免疫反应；高剂量IL-2虽能激活杀伤性T细胞，但易引发全身性毒副作用。如何让IL-2“精准投送”、只杀敌不伤友，成为免疫治疗领域的一大挑战

单细胞转录组测序，流式细胞术，免疫荧光等

（单细胞技术服务由伯豪生物提供）

首先，研究团队证实了αTIGIT-IL2的成功构建与功能完整性，并在多种小鼠肿瘤模型中证明了其强大的抗肿瘤效力，且在与靶向PD-1的免疫细胞因子对比中展现出优势。

其次，揭示了αTIGIT-IL2在体内外均能精准靶向肿瘤浸润的Treg细胞，并且其靶向递送主要依赖于Treg细胞上CD25的高表达。

接下来，通过单细胞测序和流式技术阐明了αTIGIT-IL2的核心作用机制：在肿瘤微环境中将Treg细胞重编程为功能受损、分泌IFN-γ的“脆弱样”表型，从而削弱其免疫抑制能力。

随后，证明了IFN-γ是αTIGIT-IL2引发抗肿瘤免疫的关键信使，其触发的炎症微环境对于CD8+ T和CD4+ T细胞的激活与增殖至关重要。

接着，展示了αTIGIT-IL2治疗后，被激活的Treg和CD4+ T细胞能招募并重编程中性粒细胞，增强其抗原呈递能力，从而促进与CD8+ T细胞的相互作用，激活抗肿瘤免疫。

最后，通过临床数据分析、动物实验和单细胞测序结果表明，αTIGIT-IL2与PD-1抑制剂联用，能有效克服三阴性乳腺癌的免疫治疗耐药性，诱导肿瘤消退并建立保护性免疫记忆。

该研究通过融合IL-2信号激活与TIGIT检查点阻断，靶向调控肿瘤浸润Treg细胞，诱导其功能失稳和表型重编程，进而改造肿瘤微环境为免疫活化状态，显著提高了效应性T细胞的抗肿瘤作用。αTIGIT-IL2作为一种新一代合成生物学免疫治疗剂，在多种小鼠肿瘤模型中展现了良好的疗效，尤其为克服当前临床上某些对ICB疗法耐受的“冷肿瘤”提供了新的思路和策略。研究团队认为，这一工作为靶向Treg细胞的免疫细胞因子疗法奠定了基础，未来有望发展出用于肿瘤免疫治疗的全新生物制剂组合。

参考文献：

 Wang T, Xu Y, Zhang Z, Wu Y, Chen L, Zheng X, Peng H, Zou Q, Sun R, Ma H, Sun H, Tian Z, Zheng X. αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models. Nat Commun. 2025 Oct 17;16(1):9223. doi: 10.1038/s41467-025-64296-z. PMID: 41107262; PMCID: PMC12534476.