文献解读 | 活动性系统性红斑狼疮患者的作用机制及生物标志物和关键免疫通路的鉴定

导语
为了阐明Janus激酶（JAKs）1/2抑制剂巴瑞替尼的作用机制，并描述在II期试验中接受标准背景治疗的系统性红斑狼疮（SLE）成人中与疾病活动相关的免疫途径。在基线时，SLE血清相对于HC血清有较强的细胞因子失调。C-C基序趋化因子配体（CCL）19、C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）10、肿瘤坏死因子-TNF-α)、TNF受体超家族成员（TNFRSF）9/CD137、PD-L1、IL-6和IL-12β在第12周接受巴瑞替尼4mg治疗的患者与安慰剂相比显著降低。炎症生物标志物表明与I型IFN（CCL19、CXCL10、TNF-α和PD-L1）、抗双链DNA（dsDNA）（TNF-α、CXCL10）和系统性红斑狼疮疾病活动指数、压痛和肿胀的关节计数和最严重的关节疼痛（CCL19、IL-6和TNFRSF9/CD137）存在相关性/相关性。这些结果表明，巴瑞替尼4mg治疗下调了系统性红斑狼疮患者中上调的关键细胞因子，并可能在IFN特征之外的多靶点机制中发挥作用，尽管临床相关性仍有待进一步阐明。

主要技术
Olink蛋白组学测序

研究结果

1. SLE患者的基线分析异常是细胞因子失调的特征

在基线时分析SLE患者的细胞因子水平，并与HC进行比较。在测量的92个可检测的分析物中，17个显著上调（表1），9个SLE患者中表达下调（在线补充表S1）。值得注意的是，一些趋化因子如CCL19、CXCL10、CXCL9、CCL2和CCL20和促炎细胞因子如IL-6、IL-12、IL-17A在SLE患者中增加，除了PD-L1和IL-10增加外，还表明慢性SLE免疫异常。

表1

2. 巴瑞替尼可调节SLE中细胞因子网络的紊乱

巴瑞替尼4毫克治疗靶向和显著下调血清细胞因子调节淋巴细胞和单核/巨噬细胞招募如趋化因子（C-C主题）配体19（CCL19），IFN-γ诱导蛋白质如CXCL10，肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员9（TNFRSF9）和TNF阿尔法（TNF-α）相关，IL-12β和IL-6表达水平与安慰剂+SOC在12周的表达相关（表2）。

表2

3. 巴瑞替尼治疗SLE的临床相关性和细胞因子的变化

巴瑞替尼4mg治疗后某些细胞因子下调与IFN特征相关。最具代表性的蛋白分别是CCL19、CXCL10、TNF-α和可溶性PD-L1/CD274（图1）。相关分析确定了观察到的细胞因子/趋化因子变化与SLE活性的临床和血清学指标之间的关系，包括抗dsDNA的产生（图2）。有趣的是，除了与IFN特征呈正相关外，CCL19与SLEDAI-2K也呈显著正相关（图2）。TNFRSF9水平与关节肿胀和压痛的计数相关，IL-6水平与最严重的关节疼痛之间也存在显著的正相关（图2）。

图 1

图 2

参考文献：
Thomas Dörner , Yoshiya Tanaka 2.et al. Mechanism of action of baricitinib and identification of biomarkers and key immune pathways in patients with active systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis. 2022 Aug 11;81(9):1267-1272.