文献解读 | 接受生物制剂治疗的银屑病患者矛盾性湿疹的综合蛋白质组学和基因组学分析

期刊：Allergy 
影响因子：12.4
主要技术：Olink蛋白组学

导语

本研究旨在探讨银屑病患者在接受生物疗法时发生矛盾性湿疹（paradoxical eczema）的免疫学和遗传风险因素。使用Olink蛋白组学分析71名银屑病和矛盾性湿疹患者以及75名银屑病对照者的256个血清样本进行分析，以识别差异表达蛋白质和富集的基因集。病例样本在生物疗法前(T1)、后(T2)和矛盾性湿疹发生后(T3)与对照样本进行了1:1匹配。选取了富集基因集有贡献的基因，并利用88名矛盾性湿疹病例和3124名银屑病对照的基因型数据，创建了多基因风险评分。结果显示，T1组的STAMBP蛋白表达低于对照组，而在其他时间点未发现其他蛋白质有统计学差异。在T2和T3时，分别有11个和10个基因集在病例组中富集，涉及细胞因子和趋化因子通路。在39种有助于富集基因组的蛋白质中，大多数与特应性皮炎血清蛋白质组有关。
 

主要技术

Olink蛋白组学
 

研究结果

1. 研究队列及患者特征

研究收集了71名银屑病和矛盾性湿疹患者以及75名银屑病对照者的256个血清样本。为分析和比较患有矛盾性湿疹的患者与对照组在基线和生物制剂暴露后的系统性炎症特征，研究采用了时间序列分析，对3个时间点的血清使用Olink Target 96 炎症panel进行蛋白检测，三个时间点为生物疗法前(T1)、生物疗法后(T2)和矛盾性湿疹发生后(T3)，与对照样本进行了1:1匹配（表1）。

表 1

2. 蛋白差异表达分析

分析共确定16种差异蛋白，在所有时间点中，病例组的STAMBP表达均低于对照组，但仅在T1时有统计学意义。其余15种蛋白质在生物暴露后发生了显著变化，但在病例和对照组之间水平相似（图1）。

图 1

3. GSEA富集分析

进一步使用GSEA分析来确定在不同时间点（T1、T2、T3）病例相对于对照组是否存在功能相关基因集的富集情况。结果发现，在T1时间点没有发现基因集富集，在T2和T3时间点分别发现了11个和10个富集的基因集（图2）。T2和T3时间点富集的基因集类型相似，涉及细胞因子信号、趋化因子信号和IL10信号等途径。

图 2

4. 蛋白与AD疾病的关系

进一步分析识别对富集基因集贡献最大的39种蛋白质，并总结了他们的功能，以及它们在银屑病、AD、两者都不是或两者都是的患者血清中相对于健康对照组的差异性表达情况。结果发现，这些蛋白质中的大多数AD有关（图3）。

图 3

5. 蛋白与AD转录组的比较

为进一步揭示富集基因集贡献最大的39种蛋白质对应的mRNA在AD病变皮肤和血液中的表达变化，对各时间点的蛋白差异表达倍数与AD血液和皮肤相应的基因差异表达倍数进行比较。结果发现，有7种（CCL13, CXCL10, CXCL1, CXCL11, CCL19, CCL2 、IL20RA）对应的mRNA与AD患者皮肤差异表达，2种（VEGFA 和 TNFRSF11B）与AD患者血液差异表达。值得注意的是，除了IL20RA和TNFRSF11B之外，几乎所有基因在矛盾性湿疹的T3时间点和AD病变皮肤及血液中都表现出了一致的增加趋势（图4）。

图 4

6. 整合蛋白质组学-基因组学分析

研究人员使用来自88例矛盾性湿疹病例和3212例牛皮癣对照组的遗传数据，进一步使用GSEA的结果来指导使用多基因风险评分（PRSs）探索遗传风险。结果确定了矛盾性湿疹和PRSALL之间的关联，PRSALL包含了所有与富集基因集功能相关联的单核苷酸多态性（SNPs）。然后生成十个分区PRS（PRSA-PRSJ），从PRSALL中选择仅包含与特定基因集相关的SNP。结果发现，矛盾性湿疹与7 种PRS之间存在显著关联，这些PRS包含与趋化因子、细胞因子、IL10 和各种类型的G蛋白偶联受体介导的信号传导相关的SNP（表2 ）。

表 2
 

参考文献：

Al-Janabi A, Martin P, Khan AR,  et al. Integrated proteomics and genomics analysis of paradoxical eczema in psoriasis patients treated with biologics. J Allergy Clin Immunol. 2023 Nov;152(5):1237-1246. doi: 10.1016/j.jaci.2023.07.011. Epub 2023 Aug 1. PMID: 37536512.