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项目文章 | 肠道粘膜免疫细胞分析显示,在免疫无反应者中,滤泡或记忆B细胞与浆细胞之间存在分化阻碍

人阅读 发布时间:2024-07-04 17:11

期刊:Clin Transl Med
影响因子:10.6
伯豪技术服务:scRNA-seq

导语

肠道是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和免疫反应的重要场所。肠道粘膜免疫细胞在接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染患者免疫恢复中的作用尚不清楚。该研究表明,浆细胞在INRs中失调,并为破译INRs中HIV的免疫发病机制提供了广泛的资源。

关键技术

scRNA-seq,16s,免疫组化,流式

(技术服务由伯豪生物提供)

研究成果

1. NC、IR 和 INR 中肠粘膜细胞的单细胞转录组学分析

观察并表征了17个个体回盲部粘膜组织的54 475个免疫细胞和13 870个非免疫细胞,包括NC、IR和INR(图1A),根据基因表达,本研究鉴定了10个主要细胞簇(图1B和C)。随后,分析了在 IR 和 INR 之间表现出不同细胞富集模式的免疫细胞簇(图 1D和E)。B细胞大量存在于INR的肠粘膜组织中。与INR相比,浆细胞在NCs和IRs的肠粘膜组织中表现出优先富集。ILC、髓系细胞、肥大细胞以及 T 细胞和 NK 细胞数量在 IR 和 INR 之间一致。进一步分析显示,肠道浆细胞频率与CD4+ T细胞计数(R = .51,P = 0.035)与CD4与CD8的比率(R = .49,P = 0.044)呈正相关。B细胞计数与CD4 + T细胞计数呈负相关关系(R = −.54,P = 0.024)(图1F)。这些结果表明,在INRs中,肠道粘膜B细胞显著增加,而肠道浆细胞显著减少。

2. INR 中肠道滤泡 B 和记忆 B 细胞的富集

进一步的分析产生了肠道B和浆细胞的七个亚簇,如图2AandB所示。一般来说,与IR和NC相比,四个肠道B细胞亚群在INR中表现出优先富集(图2C和D)。特别是,与 IR 相比,滤泡 B 细胞和记忆 B 细胞在 INR 的肠道粘膜组织中表现出显着富集(图 2D)。同时,IGLC2+IgA+和IGKC+IgA +浆细胞的百分比在INR中显著降低(图2D)。IR和INR之间的IgG +浆细胞百分比未检测到差异(图2D)。此外,IHC 染色显示 B 细胞 (CD19+) 增加,INR 中的血浆 (CD138+) 和 IgA 细胞减少,如图 2EandF 所示。因此,在INRs中,肠道滤泡B细胞和记忆B细胞显著增加,而肠道IgA+浆细胞显著减少。

3. 滤泡或记忆 B 细胞分化为 INR 中的肠道浆细胞的可能性降低

我们在 IR 和 INR 之间发现了滤泡和记忆 B 细胞的 28 DEG 的显着变化(图 3A;表S2)。与IRs细胞相比,INRs滤泡细胞和记忆B细胞中表达水平低的基因主要集中在免疫球蛋白调节相关途径,如GO_0002460,参与适应性免疫反应,并基于免疫受体的体细胞重组(图3A和B)。进一步观察到转录因子 XBP1 是 B 细胞分化为浆细胞的关键调节因子,在 IR 的滤泡和记忆 B 细胞中高度激活,并与 IgA + 浆细胞的比率呈正相关 (R = .561, P = 0.019) (图 3C)。与复合物 AP-1 相关的转录因子,包括 JUN、FOS 和 FOSB,强烈存在于 INR 的滤泡细胞和记忆 B 细胞中(图 3C)。考虑到 XBP1 在 B 细胞转化为浆细胞 31,32 中的重要作用以及 XBP1 在 INR 中的表达水平降低,我们进一步使用伪时间轨迹分析了滤泡和记忆 B 细胞分化为浆细胞过程中 IR 和 INR 之间的差异(图 3D 和 E)。

4. CD74/MIF 和 CD74/COPA 对在 INR 的记忆 B/Tfh 细胞中的表达降低

图4B中的点图显示了滤泡B/Tfh和记忆B/Tfh相互作用中潜在配体-受体对的不同强度。分析结果表明,与NC和IR相比,CD74/MIF和CD74/COPA对在INR的记忆B/Tfh细胞中的相互作用电位较低(图4B)。我们通过使用多重 IHC 染色进一步表征肠道组织切片,以确认 Tfh 细胞 (CD4+CXCR5+) 在空间上与表达 CD74 的记忆 B 细胞 (CD19+IgD−) 相邻(图 4C)。记忆 B/Tfh 细胞中 KLRB1-CLEC2D 对的表达水平在 NC 中显着低于 IR 或 INR(图 4B)。

5. 肠道 IGKC+IgA+ 浆细胞与外周 CD4+ T 细胞修复呈正相关

IGKC+IgA +浆细胞中高度表达的基因主要参与分子介质的产生(图5B)。根据先前的研究24进行的进一步分析表明,IGKC+IgA+浆细胞的存活率高于IGLC2+IgA +浆细胞(图5C),而IGLC2+IgA +浆细胞具有更高的免疫球蛋白产生和ERAD评分(图5C)。当比较 IR 和 INR 之间两个细胞组的特征时,我们观察到 IGKC+IgA + 浆细胞在 IR 中的存活率高于 INR(图 5D)。

6. IGKC+IgA +浆细胞与f呈负相关。Prevotellaceae丰度和T细胞过度激活

为了研究肠道免疫细胞与微生物群之间的关联,分析了 NC、IR 和 INR 的粪便微生物群组成。如图6A所示,3组粪便菌群主要由厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门组成。值得注意的是,IRs的梭杆菌相对丰度较高,而INRs的放线菌相对丰度较高。在较低分类水平上的进一步分析表明,拟杆菌科在NCs中显著富集,而Clostridia_ Vadinbb60_Group目在IRs中富集。与IR和NC相比,在INR中观察到Prevotellaceae科和Polyangia类的丰度显着增加(图6B)。由于 IgA+ 浆细胞可能将 IgA 分泌到胃肠粘膜中,因此在共生体内稳态中起着至关重要的作用,进一步分析了 f 相对丰度的关系。具有IGKC+IgA +和IGLC2+IgA+浆细胞频率的Prevotellaceae。IGKC+IgA+浆细胞的频率(R =−.536,P = 0.027),而IGLC2+IgA+浆细胞的频率(R =−.032,P = 0.9)与相对丰度f.Prevotellaceae呈负相关(图6C)。同样,我们观察到IGKC+IgA+浆细胞的比例(R =−.55,P = 0.022;R =−.488,P = 0.047分别用于CD4+和CD8+ T细胞的激活),但IGLC2 + IgA +浆细胞的激活则不然(R =−.118,P = 0.65;R =−.071,P = 0.8分别用于CD4+和CD8+ T细胞的激活),与CD4+和CD8+ T细胞(HLA-DR+CD38+)的激活呈负相关(图6D)。



 总结

本研究介绍了HIV感染患者肠道粘膜免疫细胞的整体转录组学特征。与IR相比,INRs的肠道浆细胞比例较低,尤其是IGKC+IgA+浆细胞亚群。IGKC+IgA+浆细胞与富集的f呈负相关。普雷沃氏菌科的INRs与T细胞的过度活化呈负相关,但与CD4+ T细胞计数呈正相关。INR 表现出比 IR 更高的 B 细胞比例。滤泡和记忆B细胞在INR中显著升高。在 INR 中观察到滤泡或记忆 B 细胞分化为肠道浆细胞的电位降低。此外,记忆B/滤泡辅助性T细胞的受体-配体对CD74_MIF和CD74_COPA在INRs中显著减少,这可能会阻碍记忆和滤泡B细胞分化为浆细胞。

参考文献:

Wang Z, Zhen C, Guo X, Qu M, Zhang C, Song J, Fan X, Huang H, Xu R, Zhang J, Yuan J, Hong W, Li J, Wang FS, Jiao YM, Linghu E. Landscape of gut mucosal immune cells showed gap of follicular or memory B cells into plasma cells in immunological non-responders. Clin Transl Med. 2024 May;14(5):e1699. doi: 10.1002/ctm2.1699. PMID: 38783408; PMCID: PMC11116468.

 

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