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本文主要在疾病治疗靶点方向进行文章解析。上一篇关于药物评估方向文章解析参见：药物评估 | Olink蛋白组学助力国自然申请-紧跟热点，多组学并行！

标题：在TRACERx中肺癌患者的体重变化和身体组成与恶病质的关系

前沿

肿瘤恶病质(cancer cachexia,CAC)是指肿瘤疾病状态下机体自身组织被消耗的不良现象。临床上以短期内体质量下降，营养不良，厌食，乏力，疲劳，衰竭，脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害为特征的综合征。CAC会影响化疗和放疗的效果，降低生活质量并增加死亡率。

摘要

本研究旨在使用标准化方法系统性地评估早期肺癌患者的身体组成，探讨骨骼肌 (SKM)、内脏脂肪组织 (VAT) 和皮下脂肪组织 (SAT) 的基线测量与临床结果的关联。通过计算机断层扫描（CT）图像分析，我们发现个体患有非小细胞肺癌时，骨骼肌或脂肪组织的减少量处于后20%的个体，其肺癌特异性存活率和总体存活率都显著较短，这表明身体成分基线具有的潜在预后价值。此外，还发现，经过一些特征的分类（包括脂肪或肌肉组织的消减，或体重指数调整后的体重降低）诊断为患有癌症相关消瘦症（CAC）的个体，其肿瘤基因组和转录组结果与未发现这些特征的个体明显不同。在蛋白质组学分析中，我们发现在一部分个体中，GDF15与体重减轻、骨骼肌和脂肪组织的消减显著相关，因此，GDF15作为一种差异表达且临床可测量的蛋白质，具有越来越多的证据证明，其很可能可以转化为CAC治疗靶点。

 

技术

Olink Explore 3072，全外显子测序，RNA-Seq，电化学发光免疫测定，计算机断层扫描（CT）

研究路线

图1 PI3K-AKT- mTOR通路在RPF组织中高度激活

 

研究结果

1. 初诊时的身体成分

作者评估了早期 NSCLC 患者（TRACERx ：n= 651 ; BLCS :n=420 ）的骨骼肌 (SKM)、内脏脂肪组织 (VAT) 和皮下脂肪组织 (SAT) 等身体成分，来确定这些参数是否可以成为肺癌的预后关联-癌症特异性生存 (LCSS) 研究的主要指标。结果发现SAT、VAT、SKM和体重指数(BMI) 的分布在TRACERx 和 BLCS 队列中相似。作者将TRACERx 队列中的患者根据性别调整后把身体成分的分布分为前20%、20%-80% 和后 20%。结果发现，骨骼肌或脂肪组织的减少量处于后20%的个体，其肺癌特异性存活率和总体存活率都显著较短。

图 1 TRACERx 和 BLCS 研究中的身体成分和癌症特异性存活率的关系

2. 肿瘤恶病质表型的识别

TRACERx 的 291 名确认复发的参与者中，在体重减轻和VAT减少以及 VAT 和 SAT 减少之间具有很强的相关性 (Spearman’s r = 0.70 and 0.62），SAT、VAT、SKM (cm2) 和体重 (kg) 的变化分布（即初诊和复发之间的增加或减少）在女性和男性之间没有差异。作者通过将 SAT≥20% 和/或VAT 减少、和/或SKM≥10%减少，和/或在诊断和复发之间的间隔内 4 级 BMI 的体重减轻的患者，称为具有“CAC”的恶病质表型的患者（n = 108），其他人则定义为“非CAC”的患者（n = 166 )。与非 CAC 组相比，CAC 组中男性患有肺鳞状细胞癌的比例更高。

图 2根据初诊和首次复发之间身体成分的变化而产生的存活结果

3. 原发性肿瘤基因组学和转录组学特征

作者利用WES 和 RNA-seq技术，分析了与 CAC 和非 CAC 组相关的肿瘤测序数据。结果显示，黑色素瘤相关抗原6（MAGEA6）、金属蛋白酶（如 ADAMTS3）以及转录和细胞骨架调节因子（如 NR2F1 和SPTB）的基因表达在 CAC 组中显着增加。在复发时发生CAC的患者在semaphorin-3A (SEMA3A)、胰岛素样生长因子1 ( IGF1)、钾通道 KCNJ12 和A激酶锚定蛋白 6 (AKAP6)中表达上调。此外，多个炎症因子表达上调，还包括脂多糖结合蛋白 (LBP) 和金属肽酶。

对原发性肿瘤中体细胞拷贝数变化的分析揭示了发生 CAC的患者体内不同的拷贝数，包括染色体 11q22.2 上基质金属蛋白酶簇的扩增，涉及 MMP1 和 MMP3，它们与 ADIPOQ（脂联素）的扩增相关。高水平的脂联素是胰岛素和脂质代谢的调节剂，与低体重和体重减轻相关。总体来说，转录组学和基因组分析表明特定的肿瘤衍生因子可能在 CAC 的发展中发挥作用.

图 3基于癌症恶病质和非恶病质组的肿瘤基因组和转录组学情况

4. 血浆蛋白质组在癌症诊断和复发中的作用

作者利用 Olink Explore 3072平台进行无偏蛋白质组学分析，入列初诊组（n= 141; CAC : 55，非 CAC :70）和首次复发组（n= 115 ；CAC：43，非 CAC：58）。结果显示 12 种蛋白质，包括 GDF15、HSPA2、KIAA0319、TNFRSF10B和IL1RL1在复发组中具有显著差异，其丰度上调。其中GDF15，一种已知的厌食和体重减轻的调控因子，在 CAC 组中表达显著增加。此外，GDF15 的蛋白表达量与复发时 SAT、VAT、SKM 以及体重降低之间具有显著的相关性。

为了探索GDF15丰度上调与复发时 CAC 发展之间的关系是否仅限于早期 NSCLC，作者建立了一个由 IV 期转移性肺腺癌的 164 名患者的独立队列，使用 GDF15- ELISA测定血浆 GDF15水平。与 BMI 调整为 0 级（即体重稳定）的患者相比，在入组后的 6 个月内，BMI 调整为 3 级或 4 级（体重减轻）的患者的GDF15 因子表达更高。这表明在晚期疾病环境中，GDF15与体重减轻之间存在类似的关系。

图 4差异蛋白表达与 GDF15、身体成分和体重变化以及癌症恶病质之间的关联

结论

本文通过对651名早期非小细胞肺癌患者的身体成分进行分析，骨骼肌或脂肪组织的减少量处于后20%的个体，其肺癌特异性存活率和总体存活率都显著较短。同时，本文还探讨了与癌症相关的消瘦综合征（CAC）的生物学过程和介质，以及肿瘤基因组和转录组的差异表达。此外，本文还利用olink平台进行了血浆蛋白质组学分析，发现 GDF15 与体重、骨骼肌和脂肪组织的降低有显著关联，支持靶向 GDF15 在 CAC 中的潜在治疗作用。

参考文献：

Al-Sawaf O, Weiss J, Skrzypski M, Lam JM, Karasaki T, Zambrana F, Kidd AC, Frankell AM, Watkins TBK, Martínez-Ruiz C, Puttick C, Black JRM, Huebner A, Bakir MA, Sokač M, Collins S, Veeriah S, Magno N, Naceur-Lombardelli C, Prymas P, Toncheva A, Ward S, Jayanth N, Salgado R, Bridge CP, Christiani DC, Mak RH, Bay C, Rosenthal M, Sattar N, Welsh P, Liu Y, Perrimon N, Popuri K, Beg MF, McGranahan N, Hackshaw A, Breen DM, O'Rahilly S, Birkbak NJ, Aerts HJWL; TRACERx Consortium; Jamal-Hanjani M, Swanton C. Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx. Nat Med. 2023 Apr;29(4):846-858. 

接下来会从多组学研究等方向进行分析，请大家持续关注！